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NOUVEAUTES 2004

2005 : Infos 2005
OCTOBRE 2004.
Congrès FSH à Toronto (Canada) (discussion sur le site privé)
- 23 et 24 octobre 2004 (Réunion des familles) :Un peu moins de 100 participants (malades ou famille) dont très peu d'américains, mais quelques européens.
- 26 octobre 2004 (Worshop FSHD sponsorisé par la MDA, AFM et FSH Society): un peu plus de 50 participants dont
pour la France:
- Intervention de Sabrina Sacconi (Inserm U638 et U582 Pr Desnuelle, Nice) : Cultures de myoblastes de patients FSH
- Intervention Dalila Laoudj (Cnrs et Crbm Montpellier) : surexpression Ant1 , incidence mitochondriale en FSH
- Poster de Frédérique Magdinier ( Cnrs UMR 5161, Ottaviani, Gilson, Lyon) : Rôle du Télomére, d'éléments subtélomériques et de D4Z4 dans l'étiologie de la la FSHD.
Pour la Belgique: Alexandra Belayew pour son hypothèse Dux4
Pour la Hollande: SilvereVan der Maarel, George Padberg
Pour l' Angleterre: Peter Lunt
Pour l'Argentine: Alberto Rossa
Pour les USA : Mélanie Erlich, Rossella Tupler, Denyse Figlewicz, J. Hewitt, R.tawil, K.Basstress, sara Winokur, et bien d'autres.
Pas de grandes nouveautés mais la recherche progresse pas à pas.
JUIN 2004.
Une équipe française propose un nouveau modèle basé sur la surexpression d'une protéine, ANT1 , également sur 4q35, perturberait le fonctionnement des mitochondries et le métabolisme de certaines fibres musculaires entraînant une dégénérescence progressive.
Une équipe hollandaise a étudie des résultats indiquant l'hypométhylation de la séquence D4Z4. Cette méthylation de l'ADN est une modification chimique qui rend un gène "silencieux" par la suppression du mécanisme normal de répression de certains gènes.
SEPTEMBRE 2003.
Voici un an que l'article enthousiasmant de Tupler (Cell 2002) est paru (voir bas de page Août 2002), aucune autre publication n'est venue confirmer ces travaux. Nous ne pouvons que le relire en comprenant bien la formulation prudente des auteurs : "nous suggérons que ...", et tenir compte de diverses remarques : le travail sur des cellules Hela pour valider le modèle, et l'absence de coefficient de fixation du complexe protéique sur DBE, et de constater qu'aucun travail sur la protéomique n'a encore validé in vivo cette surexpression génétique en 4q35. Les seules données de référence sont sur le transcriptome.
DECEMBRE 2002 : Premier workshop FSH français : Paris : le 20 décembre, à l'initiative de l'Afm.
La matinée a été consacrée à la présentation des travaux de R.Tupler, sa présentation a été un peu plus technique et illustrée dans les détails qu'à Rockville.
De l'Afm : F.Leterrier qui animait et accueillait, M.Devillers, Dominique Duguet (secrétaire du conseil scientifique), Cécile Jaeger (banque de tissus), Robert Manaranche, Philippe Chaumet Riffaud et 3 malades.
Des chercheurs etrangers : Rossela Tupler, 3 membres de l'équipe d'Alexandra Belayew (Mons Belgique)
Des cliniciens français : Jon Urtiz Berea (ancien directeur des aff med AFM, et actuellement directeur scientifique de l'ENMC)european neuromuscularcenter, ont fait quelques apparitions Michel Fardeau, Bruno Eymard
Des chercheurs français : Jean Thomas Vilquin (culture de myoblastes, pour essais du Pr Desnuelles et greffes cellulaires cardiaques), Dalila Laoudj (étude du protéome FSH à montpellier), Mme Evanis Péquinot (chromatine, méthylation du génome, syndrome ICF), Eric Gilson (rôle des télomères, Lyon), Marc Jeanpierre (médecin généticien faisant le diagnostic moléculaire à Cochin),Ygor Vassetzky (mécanismes de régulation transcriptionnelle), Dr Giula (étude du vieillissement des muscles humains)
Absents et excusés : Pr Desnuelle (Clinicien, et essai en thérapie cellullaire, Nice), Silvère Van der Maarel (équipe Hollandaise de Leiden), P. Laforêt.

Dans l'exposé de R.Tupler Les précisions supplémentaires apportées ont été les suivantes :
  • 1) une présentation clinique de la maladie avec photos d'illustration de cas cliniques (famille + père fils + jumeaux)
  • 2) des détails de différences d'évolution entre vrais jumeaux, d'où l'impossibilité de prévoir l'évolution. Statistiquement la pénétrance est : (pénétrance = sujet présentant des symptômes cliniques caractéristiques de la maladie)
    0 - 4 ans 5%
    5 - 9 ans 21%
    10 - 14 ans 58%
    15 - 20 ans 86%
    3) des rappels génétiques concernant la FSH.
    Dans le jeu questions réponses
  • - Les personnes travaillant sur le rôle des télomères et la répression transcriptionnelle n'ont pas été convaincus par la démonstration de R.Tupler, pour eux le mécanisme doit être plus complexe et faire intervenir le télomère ou l'organisation de la chromatine. R.Tupler en convient, mais précise que son étude met bien en évidence le rôle clef des motifs D4Z4 sur la répression transcriptionnelle des gènes situés en amont et apporte l'explication de la relation entre la sévérité de la maladie et le nombre de repeat observés.
  • - Combien de gènes sont concernés dans la FSHD ? plusieurs dizaines ...
  • - deux nouveaux gènes sont supposés à proximité de FRG1 et FRG2, ils sont nommés FRG3 et FRG4
  • - Y a-t-il de nouveaux composants de répression transcriptionnelle dans le muscle ?
  • - Cette surexpression des 3 gènes étudiés (FRG1, FRG2 et ANT1) se constate-t-elle chez les FSH non liés au CHr4 ?
  • - Si oui, Des anticorps pour FRG1 et FRG2 existent, ils peuvent être utilisés pour effectuer le diagnostic FSH sur les biopsies
  • - quelle est la fonction de FRG1 et FRG2 ?
  • - Pas de modèle animal
  • - maladie humaine (pas de repeat D4Z4 chez la souris sur l'homologue du Chr 4 qui est le Chr 8, les repeat D4Z4 ne s'observent que sur les primates) (précisions de Marc Jeanpierre)
  • - les promoteurs et enhanceurs de ces gènes sont différents car leur orientation est différente, leur dérégulation conjointe implique le rôle de l'organisation de la chromatine. Après-midi :
  • Elle commence par le tour des présentations individuelles : Dr Urtizberea, en tant que directeur scientifique de l'ENMC, précise qu'un tel workshop peut être organisé à la demande de chercheurs au niveau européen. Chacun ensuite présente ses hypothèses de travail sur la FSH, ses réalisations, ou simplement évoque quelle hypothèse il propose pour la FSH.
  • Laoudj Dalila (étude du protéome FSH à Montpellier) Elle confirme la surexpression de beaucoup de gènes (dont en 10q26), s'attarde sur ANT1 par son rôle dans l'induction de l'apoptose par activation des Caspases, et sa fonction dans la mitochondrie. Constatation du stress oxydatif par plusieurs protéines. nota : il faut 0.1 g de muscle pour une protéomique.
  • Vassetzky Yegor (régulation transcriptionnelle) Il nous fait part des mécanismes bloquant la transcription dont les insulators. Il présente une hypothèse ou les repeat D4Z4 feraient des boucles ou doigts, où ils seraient appariés en paires et agiraient ainsi sur la régulation transcriptionnelle. R.Tupler intervient en opposant à cette hypothèse la réalité clinique de la maladie : il y a une continuité entre la sévérité de la maladie et le nb de repeat observés, que cela est indépendant de la parité, seul le nb est important. Confirmation par Marc Jeanpierre.
  • Gilson Eric (télomère, Lyon) Description de l'édifice protéique du télomère, son implication coopérative dans les mécanismes de régulation transcriptionnelle. rôle de la matrice cellulaire, l'ADN y adhérant, possibilité de digérer l'ADN intracellulaire et d'observer et caractériser les fragments d'ADN liés à la matrice.
  • Equipe d'Alexandra Belayev (Mons, Belgique) C'est le travail sur l'hypothèse de gène toxique Dux4 contenu dans le motif D4Z4 qui serait réactivé.
  • Vilquin Jeanthomas (U523 Paris, culture de myoblastes) Présentation et illustration de la culture de myoblastes (photos), expérience positive de greffe cellulaire dans la pathologie cardiaque. Départ des cultures sur 1.5 g de muscle, environ un mois de culture (11 divisions cellulaires) Limites actuelles de la technique : nombre d'injections nécessaires, fragilité de ces cellules (seules 10% fusionnent et sont efficaces pour régénérer le muscle). Utilisation pour le projet de thérapie cellulaire FSH en collaboration avec le Pr Desnuelle de Nice. Commentaires sur les 2 premières cultures FSH.
  • Jaeger Cécile (Banque de tissus Afm): Fonctionnement, intérêt, disponibilité.
    En conclusion : Satisfaction générale des participants. Les contacts ont été francs, directs et parfois un peu vifs. Avant de se quitter les chercheurs échangeaient leurs coordonnées. Espérons que de cette rencontre sortira une dynamique entre chercheurs.
    OCTOBRE 2002 : Congrès de Génétique à Baltimore USA (ASHG Annual Meeting)
    Nouvelles communications FSHD pas ... publications !
  • Evidence consistent with linkage to 15q of a non-chromosome 4 linked FSHD family. B.L. Randolph-Anderson, J.M. Stajich, F.L. Graham, M.A. Pericak-Vance, M.C. Speer, J.R. Gilbert. Ctr Human Genetics, Box 3445, Duke Univ Med Ctr, Durham, NC.
  • Deletions in only one of the two variants of the 4q subtelomere cause Facioscapulohumeral muscular dystrophy: b-satellite the culprit? R.J.L.F. Lemmers1, P. de Kievit1, L. Sandkuijl1, G.W. Padberg2, G.J.B. van Ommen1, R.R. Frants1, S.M. van der Maarel1. 1) Human & Clinical Genetics, LUMC, Leiden, The Netherlands; 2) Department of Neurology, UMCN, Nijmegen, The Netherlands.
  • Disease-specific changes in facioscapulohumeral muscular dystrophy by expression profiling. Y.-W. Chen1, P. Masny2, K.M. Flanigan3, J. Martin2, H. Qian1, T. Mozaffar4, S.T. Winokur2. 1) Center for Genetic Medicine, Children's National Medical Center, and George Washington University, Washington, DC; 2) Department of Biological Chemistry, University of California, Irvine, CA; 3) Department of Human Genetics, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, UT; 4) Department of Neurology, University of California, Irvine, CA.
  • Facioscapulohumeral dystrophy: Premature activation of the myogenic program? D.A. Figlewicz, J.E. Sowden, A. Haefele, J.R. Forrester, K. Barrett, V. Kavcic, R. Tawil. Dept Neurology, Univ Rochester Medical Ctr, Rochester, NY.
  • Hypomethylation of the D4Z4 repeat array in Facioscapulohumeral muscular dystrophy alleles. P.G.M. van Overveld1, L. Sandkuijl1, L. Enthoven2, G.W. Padberg3, R.R. Frants1, S.M. van der Maarel1. 1) Human Genetics, LUMC, Leiden, Netherlands; 2) LACDR, Division of Medical Pharmacology, Leiden University, Leiden, The Netherlands; 3) Department of Neurology, UMCN, Nijmegen, The Netherlands.
  • Molecular analysis suggests the first sporadic case of FSHD in the South African population. M. Alessandrini1, A. van der Merwe1, F.F. Maree1,2, C-M. Schutte3, E. Honey4, R.R. Frants5, S.M. van der Maarel5, A. Olckers1,2. 1) Centre for Genome Research, Potchefstroom University, Pretoria, South Africa; 2) DNAbiotec, South Africa; 3) Dept of Neurology, University of Pretoria, South Africa; 4) Dept of Genetics, University of Pretoria, South Africa; 5) Dept of Human Genetics, Leiden University Medical Centre, The Netherlands.
  • The first compound heterozygote individual identified in the South African FSHD population. A. van der Merwe1, M. Alessandrini1, F.F. Maree1,2, C.M. Shutte3, E. Honey4, R.R. Frants5, S.M. van der Maarel5, A. Olckers1,2. 1) Centre for Genome Research, Potchefstroom University for CHE, Pretoria, South Africa; 2) DNAbiotec, South Africa; 3) Dept of Neurology, University of Pretoria, South Africa; 4) Dept of Genetics, University of Pretoria, South Afica; 5) Dept of Human Genetics, Leiden University Medical Centre, The Netherlands.
    The American Society of Human Genetics - ASHG

    AOÛT 2002 : Communiqué de presse :

    En collaboration avec des collègues américains, des scientifiques italiens ont découvert la cause génétique de l'un des types de dystrophie musculaire les plus courants. La dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSHD) est la troisième forme la plus commune de cette maladie invalidante et touche la partie supérieure de l'organisme.
    La FSHD est essentiellement une maladie héréditaire des muscles du squelette ainsi qu'un type de dystrophie musculaire. Elle a une prévalence estimée d'une personne sur 20 000. Les symptômes de la FSHD sont l'affaiblissement progressif des muscles du squelette et des groupes de muscles du visage (facio), de l'omoplate (scapulo) et de l'humérus (huméral).
    Les chercheurs de l'Università degli Studi de Pavie (Italie) et de l'University of Massachusetts sont à l'origine de cette découverte et ont réalisé que la DFSH se déclenche lorsqu'une partie manquante de l'ADN permet à des gènes avoisinants de devenir hyperactifs.
    Daniel Perez, président de la Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy Society qui a financé le projet, déclare:"En tant que patient, cette découverte est très passionnante et permet d'espérer un traitement. Ces résultats constituent la première percée majeure visant à comprendre le mécanisme provoquant la FSHD. Grâce à cette importante étape, nous disposons maintenant d'un point de départ afin de mettre au point des outils thérapeutiques." www.fshsociety.org USA


    Publication des travaux de l'équipe de Rossella Tupler
    (Inappropriate Gene Activation in FSHD: A Repressor Complex Binds a Chromosomal Repeat Deleted in Dystrophic Muscle - Davide Gabellini, Michael R. Green, and Rossella Tupler Cell 339-348 August 2002.)
    La lecture de cet article apporte de multiples renseignements, en voici rapidement l'essentiel :
  • - il s'agit bien de la découverte du mécanisme moléculaire qui provoque la dystrophie FSH
  • - Le motif de répétition D4Z4 comporte un site d'adhésion sur lequel se fixe un complexe protéique. Son rôle est de diminuer l'expression des gènes adjacents. Ces motifs cumulent leurs effets pour rendre presque totalement silencieux les gènes situés à proximité. Le gène sera d'autant plus atténué s'il est proche. Dans la FSH, les patients ont un nombre réduit de ces motifs de répétition (1 à 11) contre 12 à 150 pour les personnes non atteintes. Il en résulte une surexpression des gènes situés en amont. Ce mécanisme est clairement démontré.
  • - Les travaux sur les tissus FSH, comparativement à des tissus sains et pathologiques correspondant à d'autres maladies neuromusculaires montrent sur 3 gènes localisés en 4Q35 (FRG1, FRG2 et ANTl) que ceux-ci subissent une expression d'autant plus forte que le nombre de motif de répétition est faible et expliquent la gravité de la maladie. Les autres dystrophies analysées montrent des niveaux d'expression faibles équivalents aux tissus sains. Il s'agit donc bien du mécanisme spécifique de la FSH.

    Problème: Cliquez
    fsh fshd myopathie adulte dystrophie